上海儿童医学中心发表研究成果 揭示罕见“骨融合症”分子发病机制

原标题：上海儿童医学中心发表研究成果 揭示罕见“骨融合症”分子发病机制

近日，国家儿童医学中心（上海）、上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心遗传分子诊断科研究团队在国际骨骼研究领域代表性期刊、美国骨骼与矿物质研究学会（American Society for Bone and Mineral Research, ASBMR）的官方杂志《Journal of Bone and Mineral Research》（中科院一区）发表了题为“Defective joint development and maintenance in GDF6-related multiple synostoses syndrome（GDF6突变引起关节发育和维持障碍导致多发性骨性连接综合征）”的研究论文。

该研究构建了生长分化因子6基因（Growth and differentiation factor 6, Gdf6）p.Y443N突变小鼠模型，再现了多发性骨性连接综合征4型（SYNS4）患者的表型特征；研究发现，Gdf6突变导致胚胎肢芽发育过程中BMP信号通路异常增强，刺激了软骨细胞的过度生长，阻碍了关节间区的正常发育，导致关节融合表型；同时，Gdf6在出生后指（趾）关节、中耳听小骨关节等的维持中也发挥重要作用，Gdf6突变可导致进行性指（趾）关节和听小骨关节的融合，引起相应关节功能障碍、进行性传导性耳聋等。

这项工作是该团队继2016年在该杂志发表题为“A New Subtype of Multiple Synostoses Syndrome Is Caused by a Mutation in GDF6 That Decreases Its Sensitivity to Noggin and Enhances Its Potency as a BMP Signal（GDF6突变降低对Noggin抑制的敏感性、增强其刺激BMP信号通路的能力，从而导致多发性骨性连接综合征新亚型）”研究论文后的延续性研究成果。

多发性骨性连接综合征是一类以短指（趾）畸形，指（趾）关节、腕（跗）关节、肘关节等全身多处关节强直或融合为特征的常染色体显性遗传性骨病，共包括4个亚型，严重影响患者的生活质量。其中，多发性骨性连接综合征4型（SYNS4）由儿中心遗传分子诊断科研究团队在国际上首次发现并报道。SYNS4患者主要表现为先天性双足对称性畸形、踝关节活动受限、进行性耳聋、多处骨关节融合等。该团队的系列研究工作揭示了SYNS4的表型特征与致病基因，并阐明了GDF6功能获得性突变导致BMP信号通路增强是导致骨关节发育障碍的关键致病机制，对于SYNS4的精准诊断与后续靶向治疗方法研发具有重要指导意义。

上海儿童医学中心遗传分子诊断科郁婷婷副研究员和李国强研究实习员为该论文第一/共同第一作者，王剑研究员和郁婷婷副研究员为论文通讯/共同通讯作者。